Лекарственное лечение рака мочевого пузыря

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, адъювантная, неоадъювантная химиотерапия, лечение метастатической болезни, факторы прогноза

В последние годы новообразования мочевого пузыря имеют тенденцию к росту и состав-ляют 3-4% (по разным данным) в структуре онкологической заболеваемости (2,3 ВОЗ).

В большинстве случаев (до 95%) опухоли мочевого пузыря имеют эпителиальную природу, а злокачественные формы переходно-клеточного рака составляют более 90%.

Распространенность первичной опухоли мочевого пузыря, степень ее дифференцировки, определяющая степень ее злокачественности (символ G) являются важнейшими прогностическими признаками и определяют выбор метода лечения. Плоидность опухоли, наличие цитогенетических нарушений, экспрессия онкогенов и генов опухолевой супрессии (Р-53) и др. относятся к важным биологическим факторам прогноза при раке мочевого пузыря.

Одной из наиболее сложных проблем современной онкоурологии является лечение инвазивного рака мочевого пузыря (РМП). У 15-20% больных при первичном обращении выявляется инвазивная опухоль, что является причиной риска прогрессирования и рецидивирования РМП после лечения поверхностных опухолей (Коган М.И., Перепечай В.А., 2002).

Радикальная цистэктомия рассматривается как золотой стандарт хирурги-ческого лечения мышечно-инвазивного РМП. Радикальная цистэктомия с одномоментным созданием резервуара для деривации мочи приводит к снижению риска смерти от РМП на 42%, одноко чревата послеоперационными осложнениями, особенно в возрасте 70 лет и старше [1].

При противопоказаниях к радикальной цистэктомии используются радикаль-ная или паллиативная лучевая терапия, паллиативная трансуретральная резекция мочевого пузыря, системная химиотерапия. Системная химиотерапия используется при распространенности РМП, в качестве адъювантной или неоадъювантной химиотерапии и как самостоятельный метод лечения при метастатическом РМП. 

В течение длительного времени стандартным режимом химиотерапии РМП являлась схема M-VAC (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин) [5]. За последние 10-15 лет появились новые цитостатики, в частности, гемцитабин, имеющие широкий спектр противоопухолевого действия и низкую токсичность. В крупнейшем рандомизированном исследовании III фазы, включившим 405 больных РМП из 99 центров 19 стран, сравнивавшим M-VAC с комбинацией GC (гемзар-цисплатин), было продемонстри-ровано отсутствие различий эффективности, времени до прогрессирования и выживаемости между группами при меньшей токсичности дуплетного режима. В связи с этим схема GC признана новым стандартом в лечении распространенного РМП [1].

В этом же обзоре указано, что достоверное влияние на эффективность химиотерапии при РМП оказывают такие признаки, как соматический статус, наличие метастазов в печень, кости, легкие, а также гистологическое строение опухоли (не переходно-клеточный рак). Наличие двух факторов риска приводит к снижению медианы продолжительности жизни с 33 до 9,3 мес. [1].

В связи с вышеуказанным нами проведено исследование по эффективности, токсичности комбинации Gem-Cis у больных инвазивным РМП.

Материал и методы.

Лечение проведено 10 больным, из них у 8 раком мочевого пузыря и у 2-х переходно-клеточным раком лоханки, лечение которых аналогично лечению РМП.

Органосохранное оперативное вмешательство произведено 1 больному, органоуносящее 5 больным и 4 больным произведена трансуретральная резекция опухоли (ТУР) из-за местнораспространенного процесса. Из 5 больных с органоуносящими оперциями двое оперированы с переходно-клеточным раком лоханки и в последующем получили химиотерапию по схеме Gem-Cis. До лечения и в процессе лечения все больные проходили стандартное обследо-вание (общие анализы крови, мочи, биохимический анализ крови, УЗИ, R-исследование лег-ких, компьютерная томография (КТ) бимануальное исследование, цистоскопия и ТУР по показаниям.)

Характеристика больных и методов лечения представлена на табл. 1

Таблица 1

ТУР-трансуретральная резекция, х\т – химиотерапия.

Результаты.

Все больные (10) мужчины в возрасте от 46 до 73 лет переходно-клеточным раком мочевого пузыря, из них 2- раком лоханки. Двум больным проведено по 2 курса адъювантной химиотерапии после радикальной цистопростатэкто-мии с лимфаденэктомией (без цистопластики). Трое пациентов после ТУР получили 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии с частичной регрессией опухоли до 60-80%, из них двое радикально оперированы (через 6-8 месяцев после начала лечения). Химиотерапия проведена по схеме Gem-Cis гемзар 1250мг/м2 в 1-ый и 8-ой дни, цисплатин 75мг/м2 в 1-ый день).

У одного больного после ТУР T2N х-1M0G2, произведенной в 2002г. ремиссия длилась 5 лет, затем в 2007г. произведена электрорезекция мочево-го пузыря, а через год развились метастазы в легкие. Проведение 3-х курсов химиотерапии по схеме Gem-Cis привело к стабилизации процесса в течение 7-ми месяцев наблюдения. Метастатический процесс(метастазы в легкие, кости, рецидив на месте и в клетчатке запирательной области )был зарегистрирован у 6-ти больных, развившийся в различные сроки после первичного лечения. Метастазы в легкие, кости у 2-х больных раком лоханки появились через 11-12 месяцев после нефроуретроэктомии. Проведение 2-х и 4-х курсов химиотерапии по схеме Gem-Рас больным раком лоханки (гемзар-800 мг/м2 в 1 и 8 дни +паклитаксел 135 мг/м2 в 1-ый день) и Gem-Cis (гемзар-800 мг/м2 в 1 и 8 дни+ цисплатин 75 мг/м2 в 1-ый день соответственно) привело к стабилизации процесса.

Побочные явления- тошнота, рвота, слабость. умеренное кровотечение и анемия развились в процессе лечения, носили кратковременный характер и после соответствующих мероприятий коррегировались.

У одного пациента 53-х лет после радикальной цистопростатэктомии с расширенной лимфаденэктомией и формированием артифициального мочевого пузыря (T2N0M0G2) через 27 месяцев развились метастазы в лимфоузлы и клетчатку запирательной области слева. После 2-х курсов химиотерапии отмечалась частичная регрессия опухоли с уменьшением болей, лимфатических узлов слева (данные УЗИ- исследования).

Резекция мочевого пузыря произведена одному больному (T3NхM0) с последующей лучевой терапией в дозе- СОД=24Гр (от завершения лучевой терапии и химиотерапии отказался). Через 13 месяцев у больного появились боли при мочеиспускании, гематурия, сла-бость. При КТ исследовании выявлена картина прогрессирования опухоли с поражением шейки мочевого пузыря с переходом на стенки, инфильтрацией паравезикальной клетчатки и тазовой лимфаденопатией. Проведена повторно лучевая терапия на область мочевого пузыря СОД=48Гр. (Сум.доза 72Гр) и 2 курса химиотерапии по схеме Gem-Cis. Отмечалась стабилизация процесса, уменьшение болей, нормализация мочеиспускания, нет гематурии и улучшилось общее состояние. После химиотерапии наблюдались явления гастрита, боли в желудке, слабость, носившие обратимый характер.

Обсуждение.

Полученные результаты не позволяют сделать однозначное заключение из-за малочисленности и разнородности исследуемой группы больных. Тем не менее лечение метастатического рака мочевого пузыря по схеме Gem-Cis имеет преимущество перед схемой M-VAC, которое выражается в низкой токсичности и переносимости. Согласно рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению метастатического переходно-клеточного рака мочевого пузыря системная химиотерапия может вызвать ремиссию более чем у 70% пациентов, однако излечение наступает редко. Oтвет на химиотерапию предопределяют прогностические факторы, вкючающие активность щелочной фосфатазы, возраст старше 60-70лет, общий статус больного и наличие висцеральных метастазов. 

Данные нашего исследования свидетельствуют об улучшении качества жизни и стаби-лизации опухолевого процесса у больных метастатическим РМП после 2-4-х курсов химиотерапии по схеме Gem-Cis, с наименьшей токсичностью.

Неоадъювантная химиотерапия (3 больных ) была эффективна у 2-х пациентов с частичной регрессией и последующим оперативным вмешательством.

Судить о роли двух курсов адъювантной химиотерапии после радикальных операций (у 2 больных ) не представляется возможным из-за короткого срока наблюдений (6 мес. и 7 мес.)

Таким образом ряд прогностических факторов, таких как стадия, наличие метастазов в лим-фатических узлах, степень злокачественности, общий статус больного, возраст и др. предопределяют выбор тактики лечения РМП. 

В настоящее время золотым стандартом лечения метастатического РМП признана схема Gem-Cis и наши исследования продолжаются в данном направлении.

Заключение.

На основании данных литературы и собственного материала можно сделать вывод об эффективности и низкой токсичности дуплетной комбинации Gem-Cis при метастатическом РМП. Однако небольшое количество исследований и время наблюдения диктуют необходимость дальнейшего изучения применения комбинации гемзара и цисплатина при РМП с созданием возможности увеличения доз гемзара за счет повышения финансирования.

Литература

1. Волкова М.И. Обзор материалов XXI конгресса Европейской ассоциации онкологов, 2006г.
2. Поляков С.М., Левин Л.Ф., Шебко Н.Г. Злокачественные новообразования в Белоруси, 1996-2005гг.под редакцией А.А. Грановича, И.В. Залуцкого. Минск,Бел ЦМТ, 2006г.
3. Русаков И.Г.,Быстров А.А. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2007, 3, 43-45.
4. Sternberg C.N., Arena M.G., Calabresi F. Neoadjuvant MVAC for infiltrating transitional cell carcinoma of the bladder Cancer. 1993,72,1975-1982.

Вопросы, ответы, комментарии